Lonesome Dove rymmer all den dramatik och romantik som förknippas med vilda västern. McRae och Call ansluter sig till en grupp Rangers under den erfarne och excentriske kaptenen Scull (Val Kilmer) som är på jakt efter 3 män – comanchernas hövding Buffalo Hump (Wes Studi), comanchen och hästtjuven Kicking Wolf (Jonathan Joss) och Ahumado (Sal Lopez), en livsfarlig mexikansk banditledare med förkärlek för att långsamt tortera sina offer. Tillsammans kämpar de för att försvara landvinningarna i väst mot de upproriska comancherna som är fast beslutna att försvara sitt territorium och sina seder och bruk.