Den före detta förbrytaren Russell Gaines (Garrett Hedlund) försöker bygga upp sitt liv igen med hjälp av sin far (Mel Gibson), i en tuff stad i Mississippi där rättvisa och lag är två mycket olika saker. Hans nya liv blir kaotiskt när han möter Maben (Willa Fitzgerald) och hennes unga dotter, som flyr från en brottsplats där den lokala sheriffen har blivit skjuten. Maben har sina hemligheter, och Russells kriminella förflutna gör honom misstänkt. Paret tvingas fly tillsammans, men deras våldsamma förflutna kommer snart ikapp dem och deras enda chans att överleva är att lära sig att lita på varandra. Desperation Road är en actionthriller om den dödliga kombinationen hämnd, försoning och rättvisa, baserad på romanen av Michael Farris Smith.