Hollywood, 1947.Eddie Valiant (Bob Hoskins), en smått misslyckad privatdetektiv, har anlitats för att hitta bevis på att Marvin Acme, en magnat inom skämtbranschen och ägare till Toontown, förföljer Jessica Rabbit, en femme fatale och fru till seriefiguren och superstjärnan Roger Rabbit.När Acme hittas mördad pekar alla bevis mot Roger, och den ondskefulla och ambitiösa domaren Doom (Christopher Lloyd) är fast besluten att döma honom till varje pris.Roger ber Valiant att hjälpa honom att hitta den verkliga boven, men saken blir alltmer komplicerad när Eddie, skandal efter skandal, upptäcker att Toontowns själva existens är i fara.