Manhunt 2 är ett infiltrations- och skräckspel som är särskilt blodigt. Spelaren spelar som Daniel Lamb och Leo Kasper, de enda överlevande från ett experiment som gick fruktansvärt fel i ett hemligt forskningscenter. Pickman-projektet kommer att göra vad som helst för att hitta dem och förhindra att dess fruktansvärda hemlighet avslöjas för allmänheten.