I femte säsongen av NCIS: Los Angeles utsätts nationens elitagenter för annu större risker. Ledaren specialagent "G" Callen och hans partner Sam Hanna är experter på hemliga operationer. Tillsammans med sitt team måste de förhindra en bombattack mot ett tåg, lösa ett hemligt vaccinrelaterat mord och rädda en av sina egna i Afghanistan. Detta sammansvetsande gäng använder den mest avancerade utrustning som finns men måste ändå lita till hundra procent på varandra. Bara då kan de sätta fast landets farligaste brottslingar och låta rättvisan segra.