Livet leker för Spider-Man (Andrew Garfield). För Peter Parker finns det inget bättre än att svinga sig mellan skyskrapor, njuta av hjälterollen och att umgås med Gwen (Emma Stone). Men att vara hjälte har ett pris: endast Spider-Man kan skydda New York-borna från de superskurkar som hotar staden. När Electro (Jamie Foxx) dyker upp, ställs Peter inför en mäktig och mycket farlig motståndare och när hans gamle vän Harry Osborn (Dane DeHaan) återvänder, inser Peter att alla hans diender har en sak gemensamt: OsCorp.