I Yakuza 6 får Kazuma Kiryu reda på exakt hur mycket människor är villiga att offra för en familj - oavsett om det handlar om blodsband eller band - när han utreder en rad skumma händelser som involverar dem han håller närmast hjärtat. En äldre och väderbiten Kiryu har precis avtjänat ett treårigt fängelsestraff när han får reda på att hans surrogatdotter Haruka har försvunnit från barnhemmet han tar hand om. Spåren leder honom till hans gamla hemtrakter i Kamurocho, där han upptäcker att hon har blivit påkörd av en bil och nu ligger i koma. För att göra saken ännu värre får Kiryu veta att Haruka nu har en son som han måste ta hand om. Med en bebis i handen reser Kiryu till kuststaden Onomichi i Hiroshima för att avslöja sanningen om Haruka, hennes son och en ondskefull hemlighet som yakuzan i Hiroshima bär på.

Från den oöverträffade realismen i den nya miljön i Onomichi, en vacker, sömnig hamnstad i Hiroshima Prefecture, till den senaste utvecklingen av Kamurocho, det största rödljusdistriktet i Tokyo, är Yakuza 6 den ultimata upprepningen av spelets blandning av grusig kriminalhistoria, hyperexplosiva strider och alla laster och distraktioner som dessa platser har att erbjuda.