Som ett överlevnadsskräckspel har Resident Evil 2 samma grundläggande spelmekanik som sin föregångare Resident Evil. Spelaren utforskar en fiktiv stad medan han löser pussel och slåss mot monster. Spelets två huvudpersoner kan vara utrustade med skjutvapen, men begränsad ammunition lägger till ett taktiskt element i vapenanvändningen. På statusskärmen kan spelaren kontrollera huvudpersonernas tillstånd, använda medicin för att läka deras sår och tilldela vapen.