YOKOHAMA utspelar sig i början av Meiji-eran, en tid då Yokohama, som en gång var en liten fiskeby, snabbt utvecklas till en hamnstad öppen för utländska länder och en av Japans ledande handelsstäder. Detta innebär att många japanska produkter, såsom koppar och råsilke, samlas i Yokohama för export till andra länder. Samtidigt börjar staden införliva utländsk teknik och kultur, och till och med gatorna blir mer moderniserade. I skuggan av denna utveckling finns många Yokohama-handlare.

I YOKOHAMA, är varje spelare en köpman under Meiji-perioden som försöker vinna berömmelse genom framgångsrik handel. För att lyckas behöver spelaren bygga upp en butik, bredda sina försäljningskanaler, lära sig olika tekniker och (naturligtvis) svara på handelsorder från utlandet.