The Umbrella Corporation och dess serie dödliga virus har förstörts och inneslutits. Men ett nytt, farligare hot har dykt upp. Mercenaries-läget har 8 spelbara karaktärer, alla med olika kostymer och utrustning att välja mellan. Chris Redfield och den nya spelbara karaktären Sheva Alomar har i uppdrag att undersöka utbrottet.