No More Heroes 2: Desperate Struggle är ett actionspel till Nintendo Wii med Travis Touchdown i huvudrollen. Efter tre års frånvaro försöker Travis åter ta sig upp till toppen av rankningen i United Assassins Association. Spelet kombinerar strider och utforskning med en stiliserad visuell utformning. På vägen möter spelaren intensiva bossar och får följa Travis kamp för att nå högre i rankningen.