Rambo är nu bosatt i Arizona där han lever ett lugnt liv på sin enorma ranch. Han delar sitt liv med familjen han har valt, Maria och hennes barnbarn Gabriela, som han känner sig omgiven och i fred med. Men Gabriela åker i hemlighet till Mexiko i sin biologiska fars fotspår. Där blir hon kidnappad av ett gäng narkotikahandlare som också utövar prostitution. Rambo går till